近日，中南大学湘雅口腔医院刘欧胜教授、唐瞻贵教授带领的研究团队在口腔医学领域国际权威期刊《International Journal of Oral Science》（IF=17.6）上发表了“Dual targeting of ACSS2 and ACLY by a novel inhibitor S8588 suppresses oncogenic lipogenesis and overcomes metabolic compensation in oral squamous cell carcinoma（双靶点抑制剂S8588同时阻断ACSS2与ACLY，抑制口腔鳞癌脂质合成并克服代谢代偿）”的研究论文（https://doi.org/10.1038/s41368-026-00467-y）。中南大学湘雅口腔医院罗眺博士及中南大学生命科学学院、湘雅医院明正南博士后为共同第一作者，中南大学湘雅口腔医院刘欧胜教授、唐瞻贵教授为共同通讯作者。

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，占口腔恶性肿瘤的90%以上，具有局部侵袭性强、易发生颈部淋巴结转移、易复发等特点。尽管手术、放化疗及免疫治疗不断进步，患者五年生存率仍徘徊在50%～60%，晚期患者预后更差，亟需发展新的治疗策略。脂质代谢重编程是肿瘤细胞适应快速增殖的重要特征。乙酰辅酶A连接细胞能量代谢与物质合成，既是脂肪酸和胆固醇从头合成的起始原料，也为组蛋白乙酰化等表观修饰提供乙酰基。阻断肿瘤细胞的乙酰辅酶A供给，有望抑制肿瘤脂质合成和生长。另一方面，肿瘤胞质乙酰辅酶A主要有两个来源：ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）将线粒体输出的柠檬酸裂解生成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）则以乙酸为底物合成乙酰辅酶A。两条途径可相互代偿，单独阻断其中一条，肿瘤细胞往往能借助另一条维持脂质供给，导致单靶点干预的抑瘤效果不佳。然而，ACSS2和ACLY在OSCC中的表达特征及联合干预的意义尚不清楚，可同时抑制这两种酶的手段也十分有限。

为了解决以上问题，本研究围绕ACSS2/ACLY双靶点抑制策略，开展了临床样本分析、作用机制探索及体内外功能验证。具体而言，首先对149例OSCC患者的肿瘤组织进行检测，发现约三分之一的患者（49例）同时高表达ACSS2和ACLY，且这部分患者的生存预后更差，提示ACSS2/ACLY共同高表达可作为识别高危患者亚群的分子特征。其次，研究发现此前仅被报道为ACSS2抑制剂的小分子化合物S8588，可同时显著下调OSCC细胞中ACSS2和ACLY的蛋白水平，且这种下调通过泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解实现。随后，通过分子对接预测、等温滴定量热（ITC）和定点突变技术，证实S8588分别与ACSS2的Asp412位点及ACLY的Ile344位点结合。功能上，S8588能够降低OSCC细胞内乙酰辅酶A水平、抑制脂肪酸从头合成，显著抑制口腔癌CAL27、SCC15细胞增殖，并在NCG小鼠移植瘤模型中明显抑制肿瘤生长（图1）。这些发现提示S8588可通过同时阻断乙酸和柠檬酸两条乙酰辅酶A来源，克服肿瘤细胞的代谢代偿，为OSCC的代谢靶向治疗提供了实验依据，也为口腔鳞癌的治疗和双靶点药物研发提供了新思路。

S8588作用机制示意图：S8588通过泛素-蛋白酶体途径降解ACSS2和ACLY，阻断乙酸和柠檬酸两条乙酰辅酶A来源，抑制脂肪酸从头合成及OSCC生长

湘雅口腔医院肿瘤团队在刘欧胜教授、唐瞻贵教授、李昆副教授的带领下，依托芙蓉实验室、口腔颌面再生王松灵院士专家工作站和口腔健康研究湖南省重点实验室建设。团队聚焦槟榔相关口腔黏膜下纤维性变（OSF）及口腔癌防治，围绕OSF癌变预防和口腔癌精准治疗开展研究。一方面，团队探索OSF发生发展及恶性转化的关键机制，寻找癌变预警标志物和干预策略。另一方面，团队围绕肿瘤代谢重编程、肿瘤免疫微环境等关键机制，开展口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗靶点发现、小分子抑制剂研发及患者分层治疗研究。近年来，团队以第一/通讯作者在Materials Today、Progress in Materials Science、International Journal of Oral Science、Journal of Dental Research等国际高水平杂志发表SCI论文60余篇，主要论文总被引1700余次，单篇最高被引253次，H-index 21；申请国家发明专利14项，获批国家重点研发项目课题等国家级课题5项、省重点研发项目等省部级课题9项。团队成员入选省卫建委“高层次人才”、省科协“中青年优秀科技人才”、省科技厅“青年科技人才（青拔）”、省委组织部“湖湘青年英才”、省教育厅“优青”等。团队获省科技进步一等奖、人社部全国博士后创新创业大赛金奖。

（一审：郭健 二审：李昆 三审：刘欧胜 ）